龙江（今江苏南京兴中门外）誓师亲率大军二十万进击陈友谅。陈友谅听说朱元璋亲率大军到来遂解南昌之围东出鄱阳湖返战。这是一场关系到双方生死存亡的大决战史称“鄱阳湖之战”。徐达作为主攻部队率军先行先与陈友谅相遇于康郎山（今江西南昌康山）两军依湖对阵。陈友谅军人多势众舰船高大气势汹汹。徐达毫无惧色身先诸将冒死闯阵其部下将士大受鼓舞无不以一当十奋勇冲杀。徐达部一举击败陈友谅前锋斩杀一千五百余人缴获巨舰一艘初战告捷。接着俞通海等乘风射火炮焚毁敌船二十余艘烧死、溺死很多敌军。徐达在敌阵中奋力拼杀连续酣战。大火从敌船上烧到徐达的战船上他一面指挥士兵扑火一面继续与陈军格2《明太祖实录》卷四；《国榷》卷一。

斗越战越勇并指挥战船在敌阵中节节推进。双方在康郎山鏖战整整一天湖水被血染成了红色天空也被炮火硝烟遮蔽得暗淡昏黑。朱军在徐达等勇将的率领下殊死搏战击退陈友谅的进攻。此战徐达挫敌锋壮大全军声威为朱元璋取得决战胜利奠定了基础。当天晚上朱元璋为防止东线张士诚利用鄱阳湖大战之机乘机入寇命令徐达撤出战斗回守应天。徐达走后朱元璋指挥将帅士卒继续与陈友谅在鄱阳湖上血战终于击毙陈友谅全歼陈军主力取得鄱阳湖大战的胜利。

徐达回到应天后严格训练部队加强东线守备力量。缉查奸细修缮城池张士诚无缝可钻未敢贸然进犯。后来朱元璋称赞徐达说：“我让徐达回守应天最为放心无论遇有什么问题他都能妥善处理。”可见朱元璋对徐达多么信任。

鄱阳湖大战后朱元璋还师应天徐达等率军攻克庐州。不久奉命再返湖广前线。徐达先后率兵相继攻取江陵、夷陵（今湖北宜昌）、湘潭州（今湖南湘潭）、辰州（今湖南沅陵）、衡州（今湖南衡阳）、宝庆（今湖南邵阳）、靖州（今湖南靖县）等地彻底肃清陈友谅残余势力占领湖湘地区。徐达在消灭陈友谅割据集团的战役中身经数十战建立了赫赫战功为表彰徐达的功绩朱元璋在至正二十四年正月称吴王后任命徐达为左相国地位在众将之上。

讨伐张士诚至正二十五年（1365）十月徐达等奉命率马步舟师水6并进攻取淮东、泰州等地。大军渡过长江一举攻克泰州海安坝（今江苏海安）进围泰州。经月余血战终于攻克泰州擒守将严再兴五千余人。之后徐达又攻下通州、兴化、濠州等地。徐达在这些战斗中师出迅捷变化无穷表现出卓越的指挥才能。

至正二十六年八月十二日朱元璋任命徐达为大将军常遇春为副将军率军二十万讨伐张士诚。徐达用反间计制胜使张士诚的老巢平江完全陷入孤立。次年徐达亲率将士攻破葑门大军一拥而上进入平江城内。张士诚兀自率兵巷战但其手下将士已无斗志纷纷投降。张士诚见大势已去纵火焚死其妻儿闭门上吊自杀被其部将解救徐达将其押送应天。破城之日徐达严格约束部下立下军令：“掠民财者死毁民居者死离营二十里者死！”1率军入城纪律严明秋毫无犯很受百姓的欢迎。徐达论功封信国公是此次封赏的最高爵位。

北伐主将吴元年（1367）十月二十一日徐达为征虏大将军、常遇春为副将军率师二十五万由淮入河北取中原。十二月攻克济南收俘元军三千八百五十五人马四百二十九匹。在北伐军的节节胜利声中朱元璋于翌年正月在应天登基称帝建国号为大明建元洪武。徐达被封为中书右丞相、兼太子少傅。

元顺帝逃至上都仍然保持着一套政府机构军事上仍然具有一定实力。洪武二年（1369）二月徐达统帅大军攻取山西、秦陇。徐达在扫平山右、1《明太祖实录》卷二五；《明史》卷一二五《徐达传》。

出师秦陇的整个作战过程中抓住扩廓帖木儿北出雁门关进攻北平之机乘虚直捣太原倾覆扩廓的巢穴使其进退失据一举平定山西。抓住陕西元军李思齐、张思道遥巡观望不敢主动出击的时机直入奉元进逼临洮围困庆阳似摧枯拉朽风卷残荷降李思齐斩张思道威震关陇。徐达用兵出奇无穷料敌制胜表现出过人的胆略和指挥才能。

徐达出师秦陇平定关陇后明朝北方版图已达今河南北、山西、陕西、宁夏、甘肃一线。但扩廓帖木儿仍驻扎在沈儿峪（今甘肃定西西北）火儿忽答驻扎云州（今河北赤城北云州镇）纳哈出驻屯金山失喇罕驻军西凉州（今甘肃武威）。扩廓帖木儿在西北活动猖獗趁徐达平定关陇之师凯旋京师大举围攻兰州。洪武三年（137o）春徐达征尘未洗又受命为征虏大将军率李文忠、冯胜、邓愈、汤和等分兵两路扫荡侵扰北方的元朝残余力量。徐达从潼关向西进军出西路捣定西进攻扩廓。徐达此次率军北征取得较大胜利逼使元朝残余势力向应昌、定西一线北撤。从此明朝北边的防御趋于稳定。

同年十一月徐达等班师回朝朱元璋亲自到龙江迎接北伐将士。随后大封功臣徐达因功授开国辅运推诚宣力武臣特进光禄大夫、左柱国、太傅、中书右丞相参军国事封魏国公岁禄五千石子孙世袭。

塞上长城为了进一步打击残余元军洪武五年（1372）正月徐达再次以征虏大将军的身份率军北征。这是一次大规模的军事行动分兵三路“肃清沙漠”（指对蒙古用兵）。徐达从雁门关出塞直趋和林作为中路军。三月徐达师抵山西边境派蓝玉为先锋出雁门关向北挺进。蓝玉在野马川击败扩廓部流动部队徐达率军至土剌河（今蒙古人民共和国境内土拉河）再败扩廓军。扩廓败逃后与贺宗哲合为一军在岭北布下阵势阻击徐达部队。扩廓、贺联军拼死进攻明军受挫死伤数万人。徐达处变不惊收缩战线坚守营垒才免遭大败。然后徐达整军而还敛兵守塞。扩廓军队见此未敢贸然追击。

由于蒙古军事力量一时难以消灭明朝对北方的战略从以攻为主转为以防御为主。从此徐达长期在北平、山西一带练兵备边镇守北平十余年。徐达