入狱囚犯免去民逋征用儒士。春三月下务农桑令；四月下州县兴学校令。但元廷对张士诚的进攻并没有停止。十四年二月元以湖广行省平章政事苟儿为淮南行省平章政事率兵攻高邮。六月又命达识贴睦迩攻张士诚大败而归旋又命江浙行省参知政事佛家闾会同达识贴睦迩攻张士诚。但张士诚依然据有高邮等地。

就当时全国形势而言南北红巾军虽一度轰轰烈烈但多得地不能守元朝军队和各地地主武装虽受到猛烈打击仍具有一定的实力以致对起义军各个击破迫使南北红巾军转入战略防御阶段。而张士诚却在全国起义转入低潮时崛起于淮东且占据运河要道严重影响江南财富和粮食通过运河北运大都等于掐断了元廷的财源因而出兵高邮已迫在眉睫。

十四年九月元顺帝命右丞相脱脱亲自挂帅出师高邮。脱脱总制诸王各爱马、诸省各翼军马董督总兵、领兵大小官将号称百万出师之盛从未有过。由此可见元廷对夺回运河补给线何等重视。脱脱一路浩浩荡荡至十一月抵达高邮前线士诚兵力不济连战皆败“兵围邮日事攻击矢石雨注城中几不支日议降附又恐罪在不赦”（《庚申外史》卷上）。元军又连破、盐城、兴化等地高邮城破也指日可待。这时脱脱“以士卒劳苦视贼以釜鱼罟兔何可逃免姑俟明日进兵破之决矣”（长谷真逸：《农田余话》）。岂料京城里的佞臣哈麻一伙因与脱脱不和乘机唆使监察御史弹劾脱脱“出师三月略无寸功倾国家之财以为己用半朝廷之官以为自随”（《元史·顺帝纪》）。昏庸的元顺帝竟下令削脱脱兵权以河南行省左丞相太不花、中书平章政事月阔察儿、知枢密院事雪雪代将其兵。诏书到后前线元军大乱“诸军溃散叛而资寇者有之”（《农田余话》）。张士诚不战而胜客观上使高邮之役成为元末农民大起义的重要转折点。因为百万元军是元廷费了好大气力纠集而成的主力竟因临阵易帅不战而溃。从此元军主力丧失大半再也没有力量纠集如此众多的军队来镇压起义军而只能主要依靠地主武装来维持危局元朝对起义军的优势转而成为劣势；高邮之役的胜利成为南北红巾军重新组织力量掀起更大规模的反元武装斗争的转机。之后不久刘福通迎韩林儿于砀山夹河建大宋政权于亳州（今属安徽）；倪文俊连战皆捷重建天完政权于汉阳。

高邮之役后元廷又转而采取招安手法来对付张士诚。至正十五年（1355）四月命翰林待制乌马儿、集贤待制孙赴高邮招安士诚不降。五月元又命淮南行省平章政事咬住、淮东廉访使王也先迭儿赴高邮招安士诚亦未降。

是时江阴石牌有朱英（一作朱定）者聚众反元元遣江浙行省参政纳麟哈剌讨之。朱英得知张士诚据高邮乃遣人引张士诚兵南下。当时淮东遇饥荒士诚决意南下占领江南富庶之地。十五年冬士诚遣其弟士德率军自通州（今江苏南通）渡江次年正月破福山港福山有曹氏富甲县中士德率军纵掠一空。进破常熟。二月士德率三四千人攻平江（今江苏苏州）元江浙行省参政脱因、平江达鲁花赤哈散沙、平江总管贡师泰等兵败士德率军缘北门城而入遂据有平江城脱因被杀哈散沙自刎死贡师泰等逃遁。未几昆山、嘉定、崇明皆降。

至正十六年（1356）三月张士诚自高邮抵平江改平江路为隆平府据以为都以承天寺为王宫立省、院、六部、百司设学士员开宏文馆使将吏子弟、民间优秀子弟入学其中；设礼贤馆招四方儒士居之；籍户部田赋皆仍元旧免逋欠赐当年田租十之四及往年粟、帛给贫民；设郡劝农使、县劝农慰讲修水利。以阴阳术人李行素为丞相士德为平章蒋辉为右丞潘元明为左丞史文炳为枢密院同知锻工周仁为隆平太守。

周政权移到平江后军事上一度进展顺利。是年二月张军攻松江守将王与敬元帅降达识贴睦迩命苗军杨完者破城苗军“掠妇女劫货财残忍贪秽惨不忍言”。“苗军恣肆检刮截人耳鼻城中女妇多为淫污。房舍间有存者皆为焚毁靡有孑遗。居民两遭锋镝死者填街塞巷水为不流”（《辍耕录》卷三o《松江之变》）。四月士诚遣其将史文炳来攻城苗军逃遁。当地群众对元朝残暴统治极为不满曾对张士诚军队寄予厚望张军攻松江之前松江城内曾有民谣曰：“满城都是火官府四散躲；城里无一人张军府上坐”（《辍耕录》卷九）。后苗军蹂躏松江等地民谣曰：“死不怨泰州张生不谢宝庆杨”（姚桐寿：《乐郊私语》）。张军连克无锡、常州。七月破杭州元江浙行省平章左答纳失里战死左丞相达识贴睦迩逃遁。未几苗军杨完者又收复杭州。张军屡攻嘉兴皆败于苗军。

与此同时朱元璋已攻占集庆（今江苏南京）势力向东扩展与张军开始接触。六月朱元璋遣杨宪通好于士诚提出“睦邻守国保境息民”的主张。士诚踌躇满志根本不把朱元璋放在眼里得书不悦竟拘留杨宪不遣。七月张士诚遣兵攻镇江为朱军击败。元璋遣其将徐达攻常州士诚军大败张、鲍二将军被俘。士诚惧遣使孙君寿向元璋请和并愿岁输粮2o万石、黄金5oo两、白银3oo斤以为犒军之资。元璋复书谴责士诚士诚得书不报。

至正十七年（1357）三月已经降元的方国珍攻太仓、昆山士诚大败。而朱元璋连克长兴、常州、泰兴、江阴、常熟等地张士德在常熟被元璋军所俘士诚北有淮海南有浙西江阴、长兴二邑皆其要害。“长兴据大湖口6走广德诸郡；江阴枕大江扼姑苏、通州济渡之处。得长兴则士诚步骑不敢出广德、宣、歙；得江阴则士诚舟师不敢泝大江上金、焦。至是并为我（指元璋军）有士诚侵轶路绝”（《明太祖实录》卷五）。张士诚在战场上遭到巨大挫折。

造成战场上失利的根本原因是张士诚集团的蜕化变质。张士诚从泰州起兵不久就表现出动摇、投降的政治倾向。从李齐泰州说降到脱脱兵围高邮士诚集团都表现出十分动摇。到平江后这个集团的头目面对江南富庶之地开始追求钱财和享乐“凡有寺观庵院