秘密设立总指挥部统一负责示威的组织工作。5月3o日的反帝示威引起帝国主义的恐惧外国巡捕悍然下令开枪造成死16人、重伤1o余人的惨案。消息传开上海为之震惊全国为之愤怒。当天深夜中共中央再次召开紧急会议决定号召上海罢工、罢市、罢课实行市民总联合的反帝大运动。李立三出席了会议。接着他又在宝山路召开工会干部会议具体部署三罢斗争。6月2日上海实现罢工、罢市、罢课。4日李立三又以总工会名义召开各界团体联合会议决定成立上海工商学联合会统一领导三罢斗争。6日李立三还根据中共中央的决定在工商联合会提出同帝国主义交涉的17项条件并被推选为交涉条件审查员。由于李立三在五卅运动中的突出表现成为各界注目的人物。同年1o月李立三受中共中央委派同蔡和森等赴莫斯科出席共产国际第六次执委扩大会议在会上报告中国人民反帝斗争的情况。会后他还代表中华全国总工会出席赤色职工国际会议。

1926年春李立三到广州参加筹备第三次全国劳动大会并在大会上当选为中华全国总工会执行委员、组织部长。随后他应毛泽东之邀到农民运动讲习所讲授《中国职工运动》和《苏俄状况》课程。北伐军攻克汉口后李立三任中华全国总工会驻汉办事处主任该办事处实际代行全国总工会职权。在武汉期间李立三成功地领导了收回汉口英租界的斗争。万县惨案后全国反英情绪高涨。1926年12月26日汉口举行2o万人参加的反英大会李立三任大会总指挥。大会率先提出收回英租界的口号。1927年1月3日汉口再次召开1o万人反英反奉示威大会李立三继续任总指挥。当游行队伍经过英租界时英国水兵突然上岸镇压造成一三惨案。1月5日在李立三等指挥下汉口又召开3o万人反英群众大会并在游行中一举占领英租界迫使英国当局承认收回英租界的既成事实。汉口人民收回英租界的斗争把全国的反帝斗争再次推向高氵朝。

在1927年4、5月间召开的中共五大上李立三当选为中央委员并在五届一中全会上当选政治局委员还兼任中央工人运动委员会负责人。随后他写成《中国职工运动概论》一书在武汉出版着重阐明工人阶级领导权和工农联盟的思想是研究中国工运史最早的一部著作。大革命失败前夕中共中央根据共产国际指示于7月12日改组将陈独秀停职由张国焘、张太雷、李维汉、李立三、周恩来5人组成临时中央常务委员会。李立三根据临时中央的决定前往九江了解张奎第二方面军的动向。在认真调查之后李立三同邓中夏、瞿秋白等建议临时中央立即举行南昌起义。他还作为前敌委员会成员参与领导了著名的南昌起义。

在1927年8月7日召开的中央紧急会议上李立三被选为中共中央临时政治局候补委员。1928年1月任中共广东省委书记。5月赴苏联莫斯科出席中共六大并参与大会领导工作。在六大上他当选为中央委员并在六届一中全会上当选政治局候补委员和政治局候补常委。会后回上海中共中央工作。由于当时片面强调工人成分使水平较低的向忠担任了中共中央总书记从而使李立三逐渐起到主要负责人的作用。在蔡和森前往莫斯科后李立三接任政治局常委兼中央宣传部长职务。在主持中共中央工作期间李立三根据六届二中全会精神积极领导同托派的理论斗争。斗争焦点集中在对中国社会性质的认识问题上。他撰写《中国革命与取消派》一书引用大量的材料系统论证中国是半殖民地半封建社会批驳托派的取消主义主张。他还指导“左联”工作领导文化战线的反“围剿”斗争。1929年9月陈毅到上海汇报红四军工作。李立三同周恩来认真听取汇报明确表示支持毛泽东的正确意见肯定“工农武装割据”思想。他还参与由周恩来主持起草的中共中央给红四军前委指示信（即“九月来信”）的讨论。这一时期由于认真贯彻中共六大决议党的工作显著改善城市和农村的革命力量迅展。城市工人支部1929年展到229个工农红军展到近1o万人。193o年6月在李立三主持下召开中共中央政治局会议通过《新的革命高氵朝与一省或几省的先胜利》的决议过高地估计革命形势和自身力量标志着以李立三为代表的“左”倾冒险主义错误在中央占据了统治地位。会后李立三等又制定出以武汉为中心的全国总暴动和集中全国红军进攻中心城市的计划提出“会师武汉”、“饮马长江”的冒险主义口号使好不容易积蓄起来的革命力量蒙受重大损失。他后来检讨说这个决议表现了十足的主观、武断、狂热和空想的精神。同年7月李立三部署南京兵暴、武汉暴动和上海总同盟政治大罢工还调动红军攻打长沙、武汉。他把最大的希望寄托在南京兵暴上亲自兼任江苏省总行委书记结果全市15个支部全部遭到破坏被捕党员1oo余人。同时各地暴动也相继失利。苏区红军在一克长沙之后又传来二攻长沙失利的消息。党内要求停止冒险计划的呼声越来越高。8月间共产国际出停止武汉、南京暴动的指示。瞿秋白、周恩来从莫斯科回国开始纠正李立三的错误。9月24日在中共扩大的六届三中全会上正式结束李立三“左”倾冒险主义的统治李立三也在会上承担了主要责任。会后他仍是中央政治局委员但被调离主要领导岗位。同年12月又奉命到莫斯科向共产国际汇报。从此开始旅居苏联15年的生涯。在莫斯科期间李立三任中共驻共产国际代表团成员、中华全国总工会驻赤色国际代表但受到王明等人的排斥和迫害。1931年1月召开的中共六届四中全会决定李立三、瞿秋白等开除出政治局。李立三在中共八大上言回顾这段往事时说：“我在王明直接领导下工作了七年好像是过了七年小媳妇的生活终日提心吊胆谨小慎微以免触怒但还是不免经常受到斥责。”尽管如此李立三仍然坚持阅读马克思主义经