王忠于北元誓不附明。洪武三年（137o）蓝玉被擢为大都督府佥事进入明朝最高军政机构。次年朱元璋派傅友德、汤和领水6军伐蜀蓝玉从傅友德行经过几战夏主明升（明玉珍子）投降元末形成的最后一个割据势力被平定。

元末政治军事舞台上扮演重要角色的扩廓帖木儿（王保保）这时退入西北徐达曾和他进行过激烈战斗但未将其击垮故时而从西北方面威胁新建立的明朝。洪武五年（1372）朱元璋命徐达、李文忠、冯胜统兵去讨伐徐达出中路都督蓝玉为前锋。抵山西境败扩廓部游骑于野马川再进败王保保于土剌河（今蒙古人民共和国境内土拉河）取得初胜。但王保保后退拒明军于岭北明军再攻失败死伤万余无奈退兵。两年以后蓝玉再度领兵北击攻下兴和（元路名治所在今张北辖区相当今河北张北、怀安山西天镇内蒙古集宁市之间地）俘获一些残元要人取得胜利但只解近忧未能远略。洪武八年扩廊帖木儿死去从西北方面对明构成的威胁基本消除。

洪武十一年（1378）秋蓝玉等率兵出征甘、青。第二年取得胜利。朱元璋命置洮州卫设官领兵驻守。师还以后蓝玉被封为永昌侯食禄二千五百石进入明初新贵公侯行列。

甘、青大体平定以后朱元璋用兵西南和东北蓝玉在这过程中挥了日益重大的作用。云南梁王把匝剌瓦尔密在元朝灭亡以后负隅顽抗一再拒绝明朝招降最后竟将明使杀掉朱元璋决定派兵征讨。洪武十四年（1381）九月蓝玉为左副将军跟右副将军沐英一起随征南将军傅友德率三十万兵征讨云南。“自九月朔出师迄下云南仅百余日。”次年闰二月蓝玉、沐英率兵西攻大理再次取得胜利。其他一些民族地区遣人招抚大部不经战斗便归顺明朝。奉诏班师后蓝玉因功加禄五百石其女被册为蜀王妃。东北的纳哈出是元朝世将前曾被明军俘获放还后仍与明朝对敌据1本文引用资料除另有注释外多采自李贽《续藏书》卷四《凉国蓝公》、谷应泰《明史纪事本末》卷十三《胡蓝之狱》及《明史》卷一三二《蓝玉传》不再一一注明。

金山（今内蒙古哲里木盟东境西辽河南岸）一带屯兵蓄锐待机南下从东北方面构成对明的威胁。洪武二十年（1387）正月蓝玉为右副将军和大将军冯胜、左副将军傅友德率兵出击。根据朱元璋授意大军先驻通州探明纳哈出虚实后再作行动。驻通州后探知庆州（治所在今辽宁巴林右旗西北察罕木伦河源之白塔子）有纳哈出部驻守蓝玉率轻骑冒大雪奇袭取得胜利。明大军出长城松亭关筑大宁、宽河、会州、富峪四城驻兵大宁储草备粮准备进击金山。夏六月冯胜留兵五万守大宁率大军直趋前进一路胜利到达金山之西。与此同时明派去劝降的人也见到纳哈出说明朝廷厚意。纳哈出见久战必败派人到大将军冯胜处请降冯胜派蓝玉前往受降。蓝玉设酒宴款待纳哈出。纳哈出斟酒谢蓝玉。蓝玉不喝一定让纳哈出先穿上他的衣服才喝纳哈出斟的酒意思是纳哈出必须先降明称臣。纳哈出不肯双方争执不下形成僵局。纳哈出将酒浇在地上和随从密语几句想走。在场的有人明白纳哈出话的意思告诉常茂（常遇春子冯胜婿蓝玉外甥）常茂急上前阻拦将纳哈出砍伤。纳哈出被拥至冯胜处冯胜虽然待之以礼但纳哈出部众闻纳哈出被伤四处惊散冯胜派人花了很大气力才将其大部收服。回军路上明军遭藏匿起来的纳哈出余众伏击损失惨重三千殿后骑兵全部覆没。冯胜让常茂承担这个责任到朱元璋面前去说明。常茂说明了情况朱元璋说：“如尔言胜亦不得无罪”收回了冯胜的总兵印命蓝玉行总兵官事不久又在军中拜蓝玉为大将军蓝玉成为明战时统兵的最高将领。

纳哈出随冯胜等一起南来被封为海西侯。元残余势力从东北方面对明的威胁从此消除且为明向白山黑水一带开拓廓清了道路。

扩廓帖木儿死后纳哈出降北元势力虽经明军打击一再失利但败而未灭仍然构成对明的威胁。击败纳哈出的当年蓝玉为大将军率兵征讨给北元进一步打击。冬十一月蓝玉报告：“元丞相哈剌章、乃儿不花遁入和林乞进步剿灭。”朱元璋同意了蓝玉的计划。

洪武二十一年（1388）夏四月蓝玉率兵出自大宁进至庆州闻元主脱古思帖木儿在捕鱼儿海（今贝尔湖）抄近路兼程而进。行至百眼井处距捕鱼儿海还有四十里侦察不到元军行迹蓝玉想引兵退还。部将王弼不同意说我们领兵十万深入漠北未见到敌人就回师如何向上交待。蓝玉同意王弼的意见命诸军继续前进并采用王弼计谋穴地而炊不使敌人见烟火秘密前进。到达海南仍未见到敌人。后侦知元主营在捕鱼儿海东北八十里处。蓝玉命王弼为前锋疾驰直击其营。元军大意轻敌以为明军缺水乏草不会深入未加设防加之当时狂风大作风沙弥漫明军到来元方竟无察觉。明军突然到达营前元军仓促应战伤亡惨重元主脱古思帖木儿与太子天保奴等数十人北遁蓝玉率精骑追赶没有赶上俘获其次子地保奴及妃、公主等数万人和大量牲畜并得其传国玺、宝玉、金银印章等物取得巨大胜利。元主北逃后被人杀死北元四分五裂不久灭亡。蓝玉胜利班师途中又破哈剌章营再获胜利。朱元璋闻讯兴奋异常比蓝玉为卫青、李靖大加褒奖回来后封凉国公。蓝玉的政治生涯、军事武功达到巅峰。

封为凉国公后蓝玉又奉命到西部民族地区进行过一些军事活动还奉命到陕西练兵这些已是蓝玉军事活动的尾声。

蓝玉自恃有功骄横不自检束。早在征云南梁王胜利后他就私搞盐引（食盐运销专利凭证）派人到云南贩盐牟取暴利。打败元主脱古思帖木儿后他不仅私占掠获的大量珍宝、驼马还将元妃占有。朱元璋大怒说：“玉无礼如此岂大将军所为哉！”蓝玉班师至喜峰关因已入夜守关人未及时纳入蓝玉怒不可遏纵兵破关而入朱元璋知道后很不高兴。