由四子胜赖承接。

再度和上杉宣战后，北条氏政在天正三年大规模展开军事行动，北条氏照活跃于北关东先是驱逐了下野豪族小山氏，再以栗桥城为根据将北下总、南下野完全纳入北条家的支配。

天正四年，身任将军的足利义昭为了反抗织田信长，着力进行相越甲的和睦调停工作，欲促使三家结盟，但是因为氏政对谦信傲慢行径的恶感，谦信对北条家态度反复的不信任，再加上当时上杉与织田本为同盟、北条和织田亦还有来往，足利义昭耗尽心思，终全盘落空。

天正五年，氏政将妹妹尾崎殿嫁给武田胜赖以巩固双方的盟约。翌年，上杉谦信暴病身亡，当时成为谦信养子的氏政之弟景虎与谦信外甥景胜同列为继承人，上杉家中也因此分为两派，爆争夺继承权的的御馆之乱。由于北条军当时大多在攻打上杉领地。所以氏政先向盟友武田求助，请武田胜赖出兵协助景虎，但胜赖却被上杉景胜以一万两黄金、割让上野及娶其妹为妻的重利引诱，而且考虑到上杉家同样面临到织田军的威胁，两家有同仇之慨，反观北条家多半仅为自身利益出兵关东，完全无意西进和织田军交战遂同意议和，因为胜赖退兵，使景虎后援不继在鲛尾城兵败自刃。

此因使得氏政又与武田再度对立，氏政深知很难单对上杉、武田两家，所以选择和德川家和睦并结盟挟击武田胜赖。氏政和武田胜赖在骏河的黄瀬川对峙，由于德川军突然以北条援军的面貌出现在战场上，使胜赖大感意外，为防有失而退走。同时氏政透过织田家部将泷川一益送上一匹名马给织田信长，意图寻求两家的结合以应对上杉、武田两家的联军。

在今川家灭亡后，原属今川家的骏河水军被武田家吸收，骏河湾落入已是敌人的武田家掌中，这对领有伊豆的北条家大为不利，相甲同盟破弃后氏政对伊豆西岸一直有严密的防备，并随时有完全夺取骏河湾的想法，在长滨城安置梶原备前守、清水越前守?富永左卫门尉?山本信浓守等水军骁将以应不时之变。天正八年三月十五日，双方水军在重须冲交战，武田胜頼由浮岛原出阵亲自指挥，氏政亦命令长子氏直出阵重须凑，因为旧今川水军向井正纲的奋战，北条水军受到重创，此役之败也让北条氏政叹道：莫非北条水军将要灭亡了。

八月十九日，北条氏政模仿昔日父亲的作法，早早退位隐居将当主宝座让渡给氏直，当时氏政四十三歳、氏直十九歳。自号截流斋，引退后的氏政跟当年的氏康一样依旧协助氏直推行政务，并过问决策，被尊称为御隐居样。

天正十年，消灭了武田家的织田信长亦在本能寺之变中从人生的舞台上匆匆一鞠躬，北条氏政把握良机让当主氏直和三弟氏邦一同出兵袭击织田家派驻关东的指挥官泷川一益，在神流川之役中将其击溃，重新夺占上野，随即在织田军先后撤出新占的领地时，北条氏政派兵攻入甲斐都留郡和信浓佐久间郡、小诸郡，在甲斐若神子跟同样对武田旧领有兴趣的德川家康达成协议均分武田旧领，双方交换领地，北条家把在甲信的占地让给德川家康，德川家康则把在西上野的占地交给北条家，投入家康麾下的武田旧臣真田昌幸的上野沼田城也让给北条家。家康之女督姬也嫁给当主北条氏直，两家结盟。

信长死后，本为其部将的羽柴秀吉攻灭了反叛的明智光秀，并平定了畿内一带。中国毛利家、北陆上杉家、四国长宗我部家相继臣服，连氏政的姻亲德川家康亦难躲时代的洪流投入秀吉麾下。出征九州岛岛前夕，丰臣秀吉布关东惣无事令，但未感受到秀吉威胁的北条氏政却以为关东八州已在掌握，和德川、伊达又有同盟关系，而且这严重违反北条家在关东的利益，于是不与理采，和佐竹氏、结城氏、里见氏等依然战事不断。

天正十六年，秀吉在京都聚乐第召集全国诸大名，以氏政为，其弟氏照、氏邦都是无视秀吉的一派，氏政坚持认为秀吉出身低贱，北条一族没有理由向他臣服，只有氏规一人仍然透过家康与秀吉交涉，最后氏规在氏直的支持下达成只要真田昌幸将沼田城交还，北条家便投降的条件。但是氏政仍然在领内召集士兵及整修防御工事，当时收下沼田领地的氏邦将此地交由家臣猪俣邦宪管理，不料邦宪竟无视于秀吉将利根川以东葬有真田家祖先的名胡桃城仍为真田昌幸保留的协议而将之攻取，此事引起秀吉大怒，遂于天正十八年三月一日动包括了四国、九州岛岛军势的二十二万大军进攻小田原城。

当初在秀吉出关东惣无事令时便已对其十分不满的氏政在领内再度下达总动员令，从各支城调度兵粮及武器，为了避免部将叛变，要他们交出妻子及家人做为人质，在城中贮备足够三年的粮草。战前的军议中强烈主战的氏政认为尽管秀吉招来了二十二万大军，出身低贱的他必不能让毛利、上杉等名族真心臣服，可一战破之。氏政以这样的论点与主张守城战的宿老松田宪秀争辩不休，直至战前兵力仍分散在各支城，兵粮、军资的分配也未稳妥，就以这样轻敌的态势迎战秀吉。

尽管如此，氏政依然认为面对连名将上杉谦信及武田信玄都无法攻陷的小田原城，纵然秀吉名冠当今也非是败退不可，这样乐观的想法完全忽略了继承织田军制的秀吉跟上杉、武田的一大不同点，完成了兵农分离制的秀吉军是不怕打持久战的，他所要对付没有后顾之忧，不需要回乡操持农事的职业军人。

第一座遭到攻打的是当初依据箱根天险来建筑由北条氏重臣松田康长镇守的山中城，在羽柴秀次七万兵力的猛攻下山中城不到半天便宣告失陷，秀吉率领大军一举越过箱根山包围小田原城。笼城期间，秀吉依黑田如水之谋，打破惯例允许诸大名的妻妾随阵，自己更以身作则带上爱妾淀姬，不时在阵地中观赏能剧、开茶会，小田