藏河越城，在多日攻城不克后，联军的士气开始低落下来，这个时候，北条氏康带着八千士兵，一日之间闪电般的突到联军的背后，夜间与守城军动总攻，联军大败，山内和扇谷家的名将战死多名，此役即日本战国三大夜战之一的“河越合战”。从这一战后，关东成了北条家的天下。年过三十后的北条氏康，开始变得谨慎起来。在对外的兼并方针开始转变为以外交为主，如几个儿子都被很有效的利用起来，与武田、今川家的三国联盟等。 在第一次国府台合战后，北条家虽然取得胜利，但是其实已大伤元气，这个时候，越后的上杉谦信率领大军南下。对此早有准备的北条氏康看出了勇猛的上杉军意在决战的意图，率领全**队固守小田原城，号称战国最强的上杉谦信对此也没有办法，只能来去匆匆的离开关东。在此次战役不久后，北条氏康早早的把家业交给长子氏政，隐居在伊豆半岛上，但实际上还掌握着北条家的实权，在把握家中外交和军事上很有分寸。 1571年，原来身体一直很健康的北条氏康突然患上了一种当时无药可救的绝症（从种种症状来看，好像是血癌），不久在小田原城去世，终年五十七岁。
氏康之初阵是享禄三年(153o)的小泽原之战攻打扇谷上杉朝兴，并立下战功，受到父亲的肯定。天文十年(1541)氏纲死，二十六岁的氏康继任家督，开始了後北条的最盛期，继续祖、父之攻略。天文十一年(1542)，氏康实施相模、南武藏及伊豆的大检地，并改革税制、币制，奠定经济基础。天文十四年(1545)，氏康出战骏河与今川义元对战于长久保城，但战败，失去争夺骏河的机会；正所谓屋漏兼逢连夜雨，关东管领山内上杉宪政乘此机会，联合副管领扇谷上杉朝定以古河公方足利晴氏为号召，率关东各大名兵马八万(号称二十万)包围由名将北条纲成守卫的河越城。虽然只有千人守兵，但纲成仍然坚守半年，使关东联军士气低落，加上氏康不出援。联军放宽戒备，利用断粮策略迫河越城自陷，将士士气一落千丈，引来妓女、商人来往。天文十五年(1546)，氏康认为时机已到，遂亲率八千精兵奇袭联军，由于无心恋战，加上防御松散，一夜之间八万大军全面崩溃，上杉朝定死，扇谷上杉氏遂亡。河越城夜袭战之高，被后人举为日本战国三大奇袭战之一；氏康也因此占领整个武藏，名震关八州。
“河越合战”成为关东的关键一战；此战後，已再无任何关八州之大名可以对抗北条。氏康乘川越城一战之馀威，狙击关东管领山内上杉宪政，并且攻克上野平井城，宪政逃亡投kao长尾景虎。天文二十三年(1554)，氏康攻克古河城，立外甥足利义氏为古河公方，成为傀儡，自此北条基本控制关东。
氏康为了一报失去骏河之仇，於同年再攻骏河，但久持不下。最後由武田信玄出面调停，相约於善得寺成立甲骏相三国同盟(善得寺会盟)。此会盟奠定了东海道三国鼎立的稳定局面，氏康也因此专注於经济展及家规，永禄二年(1559)，制定小田原众所领役帐；同年把家督之位让予长子氏政，退至第二线，称为御本城大人，仍然主理大事。
永禄三年(156o)，今川义元於桶合间奇袭战被讨死，今川氏领地渐为武田信玄及松平元康所吞。正当氏康想趁机拿下骏河之际，受关东管领上杉宪政所托的长尾景虎於永禄四年(1561)攻打小田原城。关东大名闻讯纷纷来投，长尾势势如破竹，快到达小田原城，开始围攻之际。氏康多番研究景虎的战法，决定全军死守小田原，准备两年的粮食，并加强防御工事，等候景虎之临；氏康更请武田信玄出兵上野牵制景虎以争取时间。关东大名闻讯被吓坏不敢前进，景虎再三命令下，才正式围攻小田原，但当时已俨如一座峻山，难以攻破，加上上杉势远来疲累，粮草补给也十分困难，十五日后，景虎望著小田原叹然退兵，到鎌仓继任关东管领，然後撤回越後，据说谦信曾叹道：北条氏康真不是浪得虚名！
永禄七年(1564)，氏康於国府台之战大破里见义尧、义弘，关东大名再度降伏於小田原之下。永禄十二年(1569)，氏康与谦信和睦，达成相越同盟。同年十月，武田信玄因相越同盟转攻小田原城，武田军来势汹汹，氏康命令全军退守笼城，纵使信玄大骂大嚷，耀武扬威，但氏康仍然休闲自得与臣下下将棋，氏政见此大表愤怒，以为氏康怯怕武田风林火山之势。围城半月後，武田信玄以为氏康惧怕不出，轻描淡写的退兵，氏康闻讯後愤翻棋盘，大喝道：吾等就在此时把多日之悔恨尽情泄吧！吾等一定要让那武田小子毕生难忘，令他知晓我北条之力量！氏康遂亲率兵马追击武田信玄至甲斐边境才撤离，此战令武田信玄狼狈不堪。叹道：相模之狮真的名不虚传！信玄也从此再不敢轻言进攻相模。小田原城也被称为天下第一坚城。
元龟二年(1571)十月三日，一代智将北条氏康於小田原城病逝，享年五十七岁，生前叙任从五位下相模守，死後氏政遵守其与甲州亲善的遗训。但由于氏政才智平庸，向为氏康所担心。虽然长篠之战後，北条与德川家康瓜分武田领地，但随著本能寺之变後，丰臣秀吉快掌握天下，开始指向不肯臣服的北条氏政、氏直父子，天正十八年(159o)一月，二十万大军包围小田原城，氏政想重做父亲的故技，全兵退守笼城，但事与愿违，由於北条氏邦投降，防线崩溃，七月全城投降，氏政、氏照被秀吉迫令切腹，氏直在德川家康求请下流放高野山。叱吒关东百年的北条从此灭亡，天下第一坚城的小田原城终为秀吉所有。
值得一提的是氏康的教子能耐；氏康有子七人，但从无争嗣的问题，连以性情激烈出名的次子氏照，都忠心的辅助氏政，其实後北条百年来，都无如伊达天文大乱或上杉御馆之乱的争嗣乱事(早云、氏纲都只有两、三个儿子)，乃是日本战国史上的唯一，说明氏康的智谋可谓内外兼备，诸子的团结足可媲美萨犘岛津四兄弟，实在是氏康之教育了得之功。
另外，史家对氏康的评价都近乎完美，氏康不仅是军事、政治及外