谓的“下克上”。因而后来山内家中的越后守护上杉房能被自己的部下守护代长尾为景所杀死了。后来，山内上杉氏与扇谷上杉氏两家为了共同的利益而摈弃前嫌逐渐和好，在天文年间两个上杉家联军与北条家对抗，但在河越合战中上杉氏不幸战败。扇谷家中的上杉朝定战死，山内家中上杉宪政向越后逃走了。永禄年间，上杉宪政将自己关东管领的职位让给了自己的家臣守护代长尾景虎（谦信），收景虎为养子并让其继承了上杉这个姓氏。从此，自镰仓以来的大名上杉氏真正的嫡传就没有了。景虎继承上杉这个姓后，其子孙一直在沿用，最后在江户时代上杉氏还被封于了米泽藩三十万石的领地，在其后来当主中还出现了像上杉鹰山这样的好君主......

这位得到上杉姓氏的长尾景虎才是真正的英雄人物，他后来改名上杉辉虎，出家后法号谦信。上杉谦信自称是战神毗沙门天（道教称多闻天）的化身，以“毘字旗”为军旗，与武田信玄争夺信浓川中岛达十四年之久，经过五次川中岛合战保持不胜不败的局面。人称其为“越后之龙”、“北陆的守护神”。上杉家的最大领地包括越后、佐渡、上野、越中，还有信浓与加贺的一部分。

上杉氏分为山内上杉氏、扇谷上杉氏、托间上杉氏、犬悬上杉氏四大支。其中又以山内上杉氏、扇谷上杉氏的势力最为强大。

上杉氏原本是属于勧修寺流藤原氏一族的。藤原清房在后鸟羽上皇时担任过院司这一职位，后来跟随在因承久之乱而被流放到隐岐国的上皇左右侍奉着。他的儿子藤原重房后来也出任过式乾门院利子这一职位。宗尊亲王到镰仓接任第六代将军时，重房就被命令随同侍奉。后来重房把自己的女儿嫁给足利赖氏作为小妾并生下了足利家时，重房的儿子上杉赖重则是受到赖氏的偏爱而赐以一个“赖”字因而取名赖重。赖重作为足利氏家领的奉行而出任了丹波国上杉庄的领主，来协助管理这里，因此人们世称上杉氏。到了赖重这一代时，赖重一样把自己的女儿清子嫁给了足利贞氏，并且生下足利尊氏和足利直义兄弟。

上杉赖重膝下有重顕、赖成、宪房这几个儿子。但据说，特别是上杉宪房在元弘动乱时一直和足利尊氏一起行动，尊氏就是因为听了宪房的劝说而举起反抗幕府的旗帜。上杉宪房并在建武政权中代表足利氏加入杂诉决断所的执行者行列，也跟随着借中先代之乱而反抗建武政权的足利尊氏一起上洛，在京都四条河原地区和北畠顕家以及新田义贞的军队作战，甚至代替尊氏在战斗中牺牲了。宪房的长子上杉宪藤后来在镰仓地区尊氏的儿子足利义诠处任职执事，可是建武五年讨伐摄津国时不幸战死。而代替他的地位的则是弟弟上杉宪顕和高师冬一起同时作为义诠两个执事，而宪显也继承了上野守护的职责。义诠代任幕府将军后弟弟足利基氏也就成为了镰仓公方。观应五年，宪顕与师冬开始対立并争夺权力，高师冬被宪显打败后，在逃往甲斐国途中战死。 就从这个时候的镰仓幕府开始，上杉氏的覇权得以确立。

在观应之乱中上杉一族一直是坚持正义的，虽然上杉宪顕是一时失足，但在平一揆等势力的努力帮助之下，足利尊氏的弟弟基氏又起用了宪顕作了关东管领。基氏死后由于其子足利氏满年幼，宪顕也就担任起了辅佐幼主的重担。宪顕死後，他的儿子上杉能宪以及上杉朝房分别作为两家上杉而担任间隔式地关东管领，也就是说每一任关东管领由一家出任，每一家不能连任。能宪之后，其弟弟上杉宪春担任关东管领的时候，因为氏满抱有征伐将军足利义满的野心，可惜因为势力的悬殊氏满不可能战胜足利义满，所以宪春为苦劝氏满而自杀。

后来由宪春的兄长上杉宪方代替他成为关东管领，起初宪方是居住在镰仓山内建的居馆，之后创建明月院作为上杉家族的氏寺，以后此流就被称为山内上杉氏。在宪方之后虽然由其子宪孝来子承父业，但在他父亲宪方病死后不久宪孝就辞职了，最终是犬悬上杉氏的朝宗成了新的关东管领。

宪孝辞任以后，山内上杉氏的当主是由宪孝的弟弟宪定来继承的，据说将军足利义满比起作为关东管领的犬悬上杉氏的上杉朝宗来说，他应该更信任宪定。果然在朝宗辞任后很快宪定就被任命成为新的关东管领。可是不久后宪定也因病而辞去了关东管领的职位，于是义满不得不让朝宗的儿子上杉氏宪(禅秀)来继任管领。但是谁也想不到，应永二十二年（1415)，氏宪借某个事件为借口与公方家足利持氏公开对立，也就顺势辞去了管领的职位。取而代之的则是宪方的儿子上杉宪基。二十三年，禅秀与足利满隆商议讨伐足利持氏，并和持氏的弟弟足利持仲共同举兵出战。而这边关东管领宪基汇合同族的上杉氏定以及上杉宪长一起向禅秀开战了，第二年平定了战乱。

在宪基之后的是越后国守护上杉房方的儿子宪实继任关东管领。在上杉宪实之后虽是上杉宪忠以及上杉房顕相继出任管领的职位，但此时关东生了大动乱，宪忠被足利成氏所诱杀，房顕也在武蔵五十子阵中病死。接着越后上杉房定的儿子顕定继承了山内上杉氏的家业，和扇谷上杉氏的上杉定正进行抗衡，而是后来于永正七年逃往越后。最后顕定是在越后守护代长尾为景的信浓国高梨政盛的征讨战中死去的。

到了顕定以后上杉氏就处于日渐衰落之际了，天文十四年(1545)到了上杉宪政的时候，在与北条氏康的河越地区的河越合战中败北，宪政逃往上野国的平井。可是不久后，天文二十一年时上野平井城也被北条氏康所攻打，因为支撑不下去了， 宪政就拜托长尾景虎（上杉谦信）而逃到了越后国府中的别馆中。永禄四年，上杉宪政把关东管领一职让给了长尾景虎，之后景虎一流就承袭了上杉氏的名号，