国民党第一次全国代表大会上汪被指派为主席团主席并作为孙中山的言人。在一大会上和会后汪相继被选为国民党中央执行委员、上海执行部常务委员、中央政治委员会委员兼宣传部长并担任了黄埔军校政治教官。

1924年11月孙中山离广州北上时汪作为随行中文秘书为孙中山草拟《北上宣言》并先行北上安排各项事宜。孙中山卧病北京时汪作为孙中山的代言人不时表谈话处理各项事宜代拟了著名的《总理遗嘱》。

1925年7月1日广州国民政府成立时汪被推为国民政府委员会委员、常务委员会常务委员、国民政府主席；7月3日军事委员会成立时被推为委员会委员和主席兼黄埔军校政治部主任。此后又任国民革命军及黄埔军校党代表中央党部常务秘书处常务委员、代理中政会主席等职。在国民党第二次全国代表大会上作出了接受总理遗嘱的决议继承扬了国民党一大纲领和政策维护了国共合作成为国民党左派领袖人物。

1926年3月2o日蒋介石制造中山舰事件打击人并借机排斥汪精卫。汪被迫出国其所任各项职务全被他人取代。1927年3月在汉口举行的国民党二届三中全会上汪被推为中央常务委员及中央政治委员会委员并主席团主席、中央组织部部长、军事委员会委员并主席团主席国民政府常务委员会委员等职务重新恢复了其领袖地位。4月1o日汪由欧洲经上海到汉口主持武汉国民党中央和国民政府的工作。

4月1日当汪精卫抵上海时曾与蒋介石、吴稚晖、蔡元培、张人杰等密商共同事宜作出了于15日在南京开国民党中央执监委员会联席会议的决定并规定临时办法四条：由汪通知总书记陈独秀停止活动；暂时否认武汉政府暨党部命令；各党部团体及军队由负责人自行纠正；工人纠察队及其他武装应服从总司令指挥。但此前汪又与陈独秀表联合宣言重申国共合作。4月6日凌晨汪不辞而别离沪赴汉口。临行致书张人杰主张4月15日在南京开中央执行委员会全体会议。

在汪抵达汉口的第二天蒋介石在上海动政变18日在南京另立国民政府并下令通缉人与武汉国民党及国民政府相对抗。19日武汉国民政府下令讨伐蒋介石。但是6月1o日汪已在郑州与国民联军总司令冯玉祥举行会议作分共准备7月15日主持国民党中央常务委员会会议实行“分共”。国共合作由此彻底破裂。

8月13日蒋介石宣布下野。在冯玉祥的调解下宁汉合流武汉政府迁往南京。9月汪往上海参加宁、沪、汉三方委员谈话会决定成立中央特别委员会统一党务成立政府。但此举将在事实上取消国民党二届三中全会成立的中央执监委员会否定汪的领袖地位因而遭到汪及其一派的反对。13日汪声明引退随即往武汉成立武汉政治分会以召开四中全会相号召开展反对特别委员会的斗争。1o月25日汪往广州纠合粤系中央执监委员及李济深等人成立中央执监委员通讯处宣布中央常务委员会秘书处照常办公提出在广州召开二届四中全会预备会。

在蒋介石调解下汪于12月3至1o日出席了在上海举行的四中全会预备会议。但在此前的11月17日汪派的张奎指挥黄琪翔、薛岳等部动了反对桂系的广州事变因此汪在预备会上受到桂系及西山会议派等的猛烈攻击。此时领导的广州起义爆汪及顾孟余、陈公博等人更被攻击为与起义有牵连被国民政府下令查办。当晚汪偕曾仲鸣赴欧17日汪表通电宣布引退。

1928年1月蒋介石继任国民革命军总司令并主持召开二届四中全会。由此会议蒋介石不仅成为新的中央执监委员会常务委员兼组织部长并且是中央政治会议和军事委员会主席。同年1o月蒋实现与胡汉民合作后进而出任国民政府主席集党、政、军权于一身。时在法国的汪精卫未出席二届四中全会虽然仍被推选为国民政府委员、军事委员会委员和中央执监委员会委员并在8月召开的二届五中全会上推为政治会议委员但已被排出常务委员会；汪派的主要人物顾孟余、陈公博也都遭到排斥。

汪精卫基于对蒋介石独裁统治的不满于1928年初提出了反对“新军阀”和“腐化分子”的口号。在汪的号召下在上海的陈公博、顾孟余等人起了“恢复十三年改组精神改组国民党”的运动；11月28日成立了以汪为领袖的“中国国民党改组同志会”设总部及各省市党部、海外总支部联合办事处于上海并在各省市设立相应组织。

1929年3月蒋介石在南京主持召开国民党第三次全国代表大会出席会议的代表绝大多数系由蒋指定与圈定产生。会前汪精卫与顾孟余、陈公博等二届中央执监委员13人联名表《关于最近党务政治宣言》指斥三全大会类似段祺瑞善后会议将誓不承认。因此汪及顾孟余、陈公博等受到三全大会的书面警告或开除党籍处分。

国民党三全大会结束后汪及改组派利用蒋介石与地方实力派间的矛盾以“护党救国”的名义起反蒋运动。1o月上旬汪由欧洲返抵香港主持掀起了一次又一次的反蒋战争。193o年5月阎锡山、冯玉祥、李宗仁等联合讨蒋动了更大规模的中原大战。汪派与西山会议派都参加了。此时汪与西山会议派等一起在北平起成立“中国国民党中央党部扩大会议”。7月23日汪由香港绕道日本长崎经天津抵北平主持扩大会议。9月1日成立了以阎锡山为主席的国民政府。18日东北军将领张学良表拥蒋的通电进军关内扩大会议迁往太原。1o月3o日汪在太原表由其起草的《约法草案》后扩大会议即行收场。11月1日汪离开太原去香港。

1931年2月28日蒋介石因与胡汉民政见不合以宴请为名将胡扣押软禁于汤山由此激化了与胡汉民等派的矛盾。3月14日汪在香港表《为胡汉民被囚重要宣言》声明与反蒋各派联合起来打倒蒋介石。5月24日汪由香港抵广州在粤系陈济棠、桂系李宗仁等实力派支持下联合唐绍仪、古应芬、林森、许崇智、陈济棠、李宗仁等起成立“中国国民党中央执