质、任务和策略，揭露批判敌人的破坏阴谋，批评运动中出现的一些错误言论等，不仅有力地配合运动打击敌人，还有效地帮助群众提高觉悟，使他们朴素的仇外心理上升到对帝国主义侵略本性的认识。陈独秀亲自做总商会长虞洽卿的工作，倾听他对运动的意见，请他代筹部分经费，救济罢工工人。对大资产阶级在斗争中的动摇，陈独秀也多次在《热血日报》上发表不署名文章进行批评，还通过他的一个同乡的关系，把广东资本家霍守华从安徽找到上海，在总商会中加强工人学生群众要求的力量。
925年3月，孙中山病逝，国民党左、右派之间的斗争以及右派的活动激烈起来。老右派公开反对联俄、联共、扶助农工的政策，刺死了左派领袖廖仲恺，又在北京西山召开非法的“中央全会”，通过决议；以蒋介石、戴季陶为代表的新右派，因还要依靠苏联和的帮助，取代北洋军阀，不公开反苏，但也宣扬“共信不立”，竭力打击和限制的力量。92年3月和5月，蒋介石先后制造了“中山舰事件”和“党务整理案”，向发起严重挑衅，争夺革命的领导权。陈独秀原打算组织力量反击，但又从国民革命是资产阶级的革命的观念出发，提议退出国民党，被共产国际拒绝。共产国际和斯大林指示对老右派坚决反击，促使国民党将他们开除；但对新右派，则要利用他们反帝反北洋政府的“积极性”，采取退让的政策，满足他们的要求。于是，在国民党内的力量受到严重削弱。陈独秀在他的退出国民党的提议被否定后，更加消极，自觉地以“在野党”和“苦力”自居，推行“退而不出，办而不包”的政策。
92年7月，苏联急切盼望和大力的广东国民革命军北伐开始。但是，陈独秀主持党中央通过了反对北伐的决议。他从以往孙中山及西南军阀多次北伐的历史经验出发，断言这次北伐也是“军人政客争权夺利的军事投机”，没有革命的意义；而且，“北伐军能否打到武汉大有疑问”。更主要的是陈独秀坚信马克思主义在欧洲革命的道路——依靠工农群众，“由宣传到组织，再到暴动”，是唯一正确的道路，从而把它与正规军队进行的革命战争对立起来。因此他以中央名义，发出一系列指示，不准党的优秀干部参加黄埔军校、北伐军和北伐军占领区的政权机关。于是苏联提供的大量军火都落到了蒋介石集团手中，使整个革命处于十分危险的境地。
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北伐战争的展大出陈独秀所料一路凯旋9月即饮马长江攻克汉口1o月攻占武昌随后挥师东南。北洋军阀东南五省联防总司令孙传芳调主力应付上海一时防务空虚在1o月和翌年2月两次动武装暴动结果因没有经验和资产阶级动摇等原因没有成功。接着陈独秀亲自出马与罗亦农、周恩来、赵世炎等八人组成特别委员会于3月21日北伐军兵临城下时动第三次暴动经过一天一夜的激烈战斗终于取得胜利。从北伐军打下南昌开始蒋介石即与帝国主义和江浙财团为中心的大资产阶级勾结准备叛变革命。他制造一系列惨案摧残领导的工农运动一路杀到上海。陈独秀估计到蒋介石也要向上海的特别是工人纠察队开刀一面请示国际一面准备武装反抗。但是国际来电不准军事反蒋可在群众中开展一次反右派的运动反对正在策划中的政变；“武器不要交出去必要时须隐藏起来”。中山舰事件时被蒋介石排挤出国、现在被共产国际弄回国抑制蒋介石的汪精卫这时到达上海右派和都来争取他。当时右派为了制造借口散布了许多谣言说要“打倒国民党”并指使工人冲击租界。陈独秀为了粉碎这种谣言于4月5日与汪表《国共两党领袖联合宣言》宣称不想打倒国民党而国民党也“决无有驱逐友党摧残工会之事”。陈独秀以为一纸宣言可以缓和上海的局势即朔江而上把中央迁到武汉。不料在12日蒋就在上海动反革命政变大肆残杀人和工人群众。陈独秀的大儿子陈延年也在政变后被派到上海工作时被捕牺牲。
上海政变后广州、四川等地国民党也先后转向反革命武汉地区陷入反革命四面包围的困境。陈独秀一面受到广大农民群众和等农运干部要求深入进行土地革命而国民党则要求限制甚至取消土地革命的强大压力；一面又受了共产国际的严令不准退出国民党不准破裂联合战线找不到出路终日惶惶不安。这时共产国际又派来罗易主张深入土地革命以巩固武汉革命根据地。鲍罗廷则认为东南地区反革命势力太强革命应向西北展。陈独秀赞同鲍的意见主张土地革命等到北伐打下北京后再说。在这种情况下4月底召开的五大没有解决任何问题。共产国际原想撤换陈独秀但没有找到合适的替代人仍选他当总书记。到7月12日共产国际来电改组党中央成立没有陈独秀的临时中央常务委员会15日汪精卫集团实行“分共”大革命终于失败。
中央根据共产国际指示精神组织了南昌起义、秋收暴动和广州暴动企图挽救革命的失败并在新派来的国际代表罗明纳兹的指导下召开了八七会议不指名批判了违背国际路线的陈独秀“右倾机会主义”。9月陈独秀和党中央先后迁到上海过起漫长的地下斗争生活。陈独秀几次写信给中央认为革命在往下落应该全面退却不应有暴动夺取政权的幻想遭到认为革命形势在不断高涨的中央的批驳。有的中央委员还把陈的意见当作笑话到处宣传。在任江苏省委组织部长的二儿子陈乔年的劝说下陈独秀不再写信而埋头于中国文字拼音化问题的研究。不久乔年也在国民党白色恐怖下被捕牺牲。共产国际和党中央多次邀请陈独秀去莫斯科讨论中国革命问题并参加六大他拒绝声言“中国革命应由中国人来领导”。中国大革命失败后从1923年起就以苏共党内反对派领袖身份进行活动的托洛茨基向斯大林实权派起了猛烈的进攻攻击其在中国推行机会主义路线应对失败负