复杂问题，终于促成了第二次国共合作的实现。中国历史从此进入全民族抗战的新时期。937年9至月，周恩来以中央代表身份到达地处华北抗战前线的山西，统一领导党、政、军各项工作。他曾参与策划发动平型关战役，协助国民党军队组织忻口战役，从而实现了抗战以后国共两党的军事合作。同年2月至抗战胜利结束，周恩来作为代表，先后在武汉、重庆国民党中央和国民党政府所在地做统一战线工作，曾出任国民党政府军事委员会政治部副部长。在此期间，他作为中央长江局副书记和中央南方局书记，还先后领导了长江局和南方局的工作，恢复和加强了中国南方各地党的组织，成功地贯彻和组织实施了中央隐蔽精干、长期埋伏、积蓄力量、以待时机的方针，使的工作在当地群众中生根立足。在统战工作中，周恩来坚持发展进步势力、争取中间势力、孤立顽固势力的方针，坚持国共合作，反对分裂。在广大的国统区宣传中国的抗日主张，领导人民群众开展抗日救亡运动。广泛团结民主党派、进步知识分子、爱国人士和国际友好人士，为坚持和发展抗日民族统一战线，制止逆流，克服对日投降危险，争取抗战胜利，作出了重要贡献。而对国民党对和一切进步势力的高压政策，周恩来敢于斗争，善于斗争。94年月皖南事变发生后，周恩来在《新华日报》上题词“为江南死国难者志哀！”题诗“千古奇冤，江南一叶，同室操戈，相煎何急！？”表明了对国民党当局的愤怒抗议的态度。
943年7月周恩来回到延安。8月2日在中央办公厅举行的欢迎晚会上发表演说“我们党二十二年的历史证明同志的意见，是贯串着整个党的历史时期，发展成为一条马列主义中国化，也就是中国的路线！同志的方向，就是中国的方向！同志的路线，就是中国的布尔什维克的路线！”。
在参加党内高级干部的整风学习中，他正确地总结党的历史经验，并严于解剖自己。945年4月，他出席党的第七次全国代表大会，作了《论统一战线》的长篇发言。这篇发言科学地阐述了抗日民族统一战线形成发展的历程，从敌人、队伍、领导者三个方面系统深刻地总结了党在统一战线工作中的经验教训，全面地发挥了关于抗日民族统一战线的战略和策略思想。在这次会上，周恩来当选为中央委员，在七届一中全会上被选为中央政治局委员、书记处书记。
抗日战争胜利后，为制止内战，争取通过和平途径实行中国社会的政治改革，周恩来陪同于945年8月赴重庆同国民党谈判。《双十协定》签订后，返回延安，周恩来继续率领中国代表团在重庆和南京就悬而未决的问题和维护94年月通过的政协决议问题，同国民党进行艰苦的谈判斗争。94年月，全面内战爆发，月，他率代表团返回延安。之后，他直接参加中央领导工作，同时兼任中央城市工作部部长，仍以很多精力继续领导国民党统治区的人民运动。他依据形势的发展，适时地提出正确的方针和斗争策略，使国民党统治区的学生运动和群众斗争得到健康迅速的发展，形成了配合人民解放战争的第二条战线。
947年3月，蒋介石军队大举进攻陕甘宁边区，占领延安。周恩来与、任弼时率领中央机关留在陕北坚持工作和战斗。他作为中央军委副主席又兼任了代理总参谋长，协同不仅直接指挥了西北战场的青化砭、羊马河、蟠龙镇、沙家店等战役，挫败了蒋介石军队对陕甘宁边区的重点进攻，而且指挥了全国各个战场的人民解放战争，有效地歼灭了国民党军的有生力量，打乱了国民党的战略部署，使人民解放军转入战略进攻。此间，他还协助指导了解放区的土地改革运动和制定推行新区的城市政策，纠正了工作中出现的“左”的偏向，保障了土地改革和城市工作的健康进行。948年3月，中央坚持在陕北的任务胜利完成，周恩来与、任弼时率中央机关东渡黄河。4月，同任弼时率中央机关部分工作人员到达河北省平山县西柏坡。5月，亦到西柏坡。在这里，周恩来协同发动和指挥了辽沈、淮海、平津三大战役，歼灭了国民党赖以维持其反动统治的主要军事力量，奠定了人民解放战争在全国取得胜利的基础。948年《在延安欢迎会上的演说》，《周恩来选集》上卷，人民出版社980年版，第3和949年3月，周恩来在西柏坡先后出席中央政治局会议和七届二中全会。二中全会后，与、朱德、、任弼时率中央机关离开西柏坡进入北平。
抵达北平后，周恩来率代表团同国民党政府代表团举行和平谈判。
由于国民党方面拒绝接受《国内和平协定最后修正案》，谈判破裂，人民解放军发起渡江战役。此时，筹建新中国的工作正在进行，周恩来受中央委托，负责筹备召开新的政治协商会议，组建中央人民政府的工作。他通过多种渠道，热情邀请和妥善安排在海内外的各民主党派、各人民团体及爱国民主人士到北平参加新政协，主持起草了起临时宪法作用的《中国人民政治协商会议共同纲领》。949年9月，中国人民政治协商会议在北平隆重开幕。会上，周恩来作了《关于中国人民政治协商会议共同纲领草案的起草经过和特点》的报告，就中国人民民主统一战线问题、新民主主义总纲问题、新民主主义政权制度问题、军事制度问题、新民主主义经济政策问题、新民主主义文化政策问题、新民主主义民族政策问题、新民主主义外交政策问题作了说明。在这次会上，他当选为中国人民政治协商会议第一届全国委员会委员和中央人民政府委员。人民政协是中国领导的人民民主统一战线组织，也是领导的多党合作和政治协商的主要组织形式。人民政协的召开和中央人民政府的成立，标志着新民主主义革命在全国的胜利，表明占人类总数四分之一的中国人从此站立起来了。周恩来对此都作出了巨大的贡献。
新中国成立后，周恩来一直担任中华人民共和国政府总理，曾兼任过外交部长，担任过中央军委副主席，