面准备武装反抗。但是国际来电不准军事反蒋可在群众中开展一次反右派的运动反对正在策划中的政变；“武器不要交出去必要时须隐藏起来”。中山舰事件时被蒋介石排挤出国、现在被共产国际弄回国抑制蒋介石的汪精卫这时到达上海右派和共产党都来争取他。当时右派为了制造反共借口散布了许多谣言说共产党要“打倒国民党”并指使工人冲击租界。陈独秀为了粉碎这种谣言于4月5日与汪表《国共两党领袖联合宣言》宣称共产党不想打倒国民党而国民党也“决无有驱逐友党摧残工会之事”。陈独秀以为一纸宣言可以缓和上海的局势即朔江而上把中共中央迁到武汉。不料在12日蒋就在上海动反革命政变大肆残杀共产党人和工人群众。陈独秀的大儿子陈延年也在政变后被派到上海工作时被捕牺牲。

上海政变后广州、四川等地国民党也先后转向反革命武汉地区陷入反革命四面包围的困境。陈独秀一面受到广大农民群众和毛泽东等农运干部要求深入进行土地革命而国民党则要求限制甚至取消土地革命的强大压力；一面又受了共产国际的严令不准退出国民党不准破裂联合战线找不到出路终日惶惶不安。这时共产国际又派来罗易主张深入土地革命以巩固武汉革命根据地。鲍罗廷则认为东南地区反革命势力太强革命应向西北展。陈独秀赞同鲍的意见主张土地革命等到北伐打下北京后再说。在这种情况下4月底召开的中共五大没有解决任何问题。共产国际原想撤换陈独秀但没有找到合适的替代人仍选他当总书记。到7月12日共产国际来电改组党中央成立没有陈独秀的临时中央常务委员会15日汪精卫集团实行“分共”大革命终于失败。

中共中央根据共产国际指示精神组织了南昌起义、秋收暴动和广州暴动企图挽救革命的失败并在新派来的国际代表罗明纳兹的指导下召开了八七会议不指名批判了违背国际路线的陈独秀“右倾机会主义”。9月陈独秀和党中央先后迁到上海过起漫长的地下斗争生活。陈独秀几次写信给中央认为革命在往下落应该全面退却不应有暴动夺取政权的幻想遭到认为革命形势在不断高涨的中央的批驳。有的中央委员还把陈的意见当作笑话到处宣传。在任江苏省委组织部长的二儿子陈乔年的劝说下陈独秀不再写信而埋头于中国文字拼音化问题的研究。不久乔年也在国民党白色恐怖下被捕牺牲。共产国际和党中央多次邀请陈独秀去莫斯科讨论中国革命问题并参加中共六大他拒绝声言“中国革命应由中国人来领导”。中国大革命失败后从1923年起就以苏共党内反对派领袖身份进行活动的托洛茨基向斯大林实权派起了猛烈的进攻攻击其在中国推行机会主义路线应对失败负责；并认为当前中国没有革命形势民主革命已经过去共产党应在城市中开展反对独裁、争取民主的国民会议运动以过渡到将来武装暴动一举夺取全国政权完成社会主义革命；反对农村武装斗争和中共六大规定的当前仍是资产阶级民主革命的路线。一部分中国留学生受到影响也进行反斯大林活动。他们被遣送回国后1928年在上海成立了中国托派组织宣传托洛茨基主义。翌年春天陈独秀等一批下台的党内中上层干部在阅读了托洛茨基论述中国革命、批判斯大林的文件后自认为茅塞顿开：大革命失败的根源是共产国际令中共加入国民党的机会主义路线。于是他们也结合起来在党内进行派别活动。8月5日陈独秀给中央一封长信要求以托派路线代替中央路线。同时他还反对中央在当时“中东路事件”中提出的“保卫苏联”的口号建议考虑中国人民的民族感情改用“反对国民党误国政策”的口号。这个意见含有合理的因素但共产国际代表和党中央把所有这些都视为“反党、反苏、反共产国际”的行为。11月15日中央政治局作出决议将陈独秀等人开除出党。

托陈派曾要求加入留学生托派组织但对方怕失去正统地位而拒绝。于是他们自己组织起来12月开了一次会推选陈独秀为书记出机关报《无产者》。与此同时又出现两个留学生托派组织在托洛茨基多次来信调解和催促下1931年5月初四个托派小组织在上海召开统一大会正式成立中国托派组织沿用托陈派的“中国共产党左派反对派”的名称陈独秀被推为中央书记处书记。

当陈独秀为的中国托派准备为国民会议而开展广泛斗争的时候九一八事件爆全国掀起抗日民主运动高氵朝。陈独秀创办《热潮》周刊以个人或托派组织名义表大量文章、宣言和决议声讨日本侵略谴责国民党的不抵抗政策支持并指导学生运动做了大量工作并在1932年2月1o日以托派中央常委名义起草表了《政治决议案——目前的形势与我们的任务》提出与中共合作与左倾的资产阶级党派“共同行动”先推翻蒋介石政府的策略。结果遭到刚刚上台的王明左倾集团的拒绝。托派内部坚决反对“投降”中共他们空谈“工人无祖国”“不爱资产阶级豪绅地主的国家”反对使用“抗日救国”和“爱国运动”的口号。

1o月15日托派中央被国民党当局破获陈独秀等全体常委被捕。在法庭上陈独秀大义凛然慷慨陈词批驳检察官强加给他的“借抗日反国民党”就是“叛国”的罪名。1933年6月他被判八年徒刑。1937年抗战爆国民党被迫释放政治犯。8月23日陈获释。面对民族危亡的局势他一改托派的传统立场接连表演讲和文章拥护国民党政府领导抗战拥护国共合作为中心的抗日民族统一战线拒绝东去上海重整托派而西下武汉继又入川。这时上海以彭述之为的托派临时委员会执行托洛茨基第四国际指导的路线：继续贯彻阶级斗争的方针反对国民党领导抗日特别攻击共产党让步的国共合作政策是背叛工人阶级；主张利用战争造成的形