继承本家引起了原本隶属于龙造寺胤荣家臣的不满。而胤信则于155o年（天文十九年）受大内义隆保奏获得山城守一职，并拜领大内义隆一字更名为龙造寺隆信。在西国最强大的大名大内义隆为后盾的背景下，隆信成功压制了家臣的反对。

1551年（天文二十年），大内义隆为家臣陶睛贤所杀，龙造寺家重臣土桥荣益趁机起事，联合亲大友的肥前国国人众围攻龙造寺隆信，拥立龙造寺监兼。隆信被迫逃往筑后，再次请求柳川城主蒲池鉴盛的支援。后得到了蒲池氏领地内三潴郡一木村（大川市）约三百石的封地，并受到蒲池氏家臣原野惠俊的照顾。

1553年（天文二十二年），在蒲池军的护卫下，龙造寺隆信成功的返回肥前并流放了龙造寺监兼，确立了对龙造寺家的绝对控制权。

1559年（永禄二年），龙造寺隆信进攻少2氏，逼使少2冬尚在势福寺城自杀，少2家灭亡。

156o年（永禄三年），龙造寺隆信攻灭千叶胤赖，并于1562年（永禄五年）确定了东肥前的支配权。

龙造寺隆信势力的迅扩张引起了近邻诸国人众的恐慌。1563年（永禄六年），有马氏联合大村氏向东肥前进攻。龙造寺隆信联合千叶氏，将联军击破。

1569年（永禄十二年），大友宗麟垂涎龙造寺家领地，亲自率军六万在高良山布阵，原已屈服的肥前国人众纷纷离反。此时毛利元就攻击大友家的领地丰前国，两军议和后退兵。

157o年（元龟元年），大友军以大友亲贞为总大将，率军六万再次攻击龙造寺家，而龙造寺军仅有五千人。龙造寺隆信接受锅岛信生（锅岛直茂）的建议，动突袭，大友军大败。龙造寺四天王之一的成松信胜讨取了大友军总大将大友亲贞的级。这就是著名的今山合战。战后大友宗麟求和，龙造寺家名义上服从于大友家，但实际上已经奠定了九州三足鼎立的基础。

今山合战后龙造寺隆信和锅岛直茂的勇名远播，加快了统一肥前国的步伐。龙造寺隆信的母亲在丈夫死后，下嫁给家臣锅岛清房（锅岛直茂之父），使锅岛家保持绝对忠诚。

1572年（元龟三年），龙造寺隆信流放了少2政兴，完全消灭了少2家的残余势力。1573年（天正元年），平定西肥前。

1575年（天正三年），平定北肥前。1576年（天正四年），开始对南肥前进行攻略。1577年（天正五年），大村纯忠降服。1578年（天正六年），有马信贵（有马晴信）降服，肥前国全境为龙造寺隆信所控制。

1578年（天正六年），大友军在耳川之战大败，势力更加弱化。龙造寺隆信趁机向大友家的势力进军，将势力伸展至下筑后，东丰前，筑前西南部及肥后北部。今山合战后十年后，龙造寺家势力达到鼎盛期，九州岛九个国占有五个，成为九州最大的势力。龙造寺隆信号称五州太守，人称肥前之熊。

1578年（天正六年），龙造寺隆信让位给儿子龙造寺镇贤（龙造寺政家），隐居于须古（有一种说法龙造寺隆信于1581年（天正九年）隐居），但仍然控制政务。此时的龙造寺隆信逐渐沉湎于酒色，暴虐好杀，本已降服的国人渐渐离心。

筑后国的蒲池镇涟（镇并）是龙造寺隆信的女婿（因为曾经受过镇涟之父蒲池鉴盛的大恩，隆信将其女儿玉鹤姫嫁与镇涟），协助隆信东征西讨。但隆信成为五州太守之后，为了将领地延伸至九州中央地区，遂产生将筑后占为己有的念头，因此与蒲池镇涟产生嫌隙与对立。

158o年（天正八年），龙造寺隆信捏造借口，率领约二万的兵力攻击蒲池镇涟的本城柳川城，但龙造寺军最终未能攻下这座九州有名的不落之城，在镇涟的伯父与隆信手下田尻鉴种的奔走下双方达成停战和议。

1581年（天正九年），在锅岛直茂等人的献计之下，龙造寺隆信以岳父的名义诱骗蒲池镇涟至肥前国赴宴，并将其杀害，仅存于柳川的蒲池氏一族最后也在柳川之战中被杀。

因为龙造寺隆信这般冷酷无情，恩将仇报，龙造寺四天王之一的百武贤兼开始动摇。贤兼与黑木家永、蒲池益种（黑木益种）、田尻鉴种等人，皆因此事件开始反抗龙造寺隆信的领导，使得隆信经营筑后更加棘手，并埋下了日后龙造寺家灭亡的远因。

1581年（天正九年），岛津氏降服相良义阳，开始侵入肥后国北部龙造寺势力圈。岛原半岛的有马晴信趁机背弃龙造寺隆信，结好岛津义久。

1583年（天正十一年），龙造寺军总动员进攻有马氏，两军达成和约。

“现在龙造寺家正在和有马家交战，只要我们派出使者去有马家联系以援军身份参战，就可以事半功倍地对付龙造寺家。”南光坊天海献计说。

“嗯，就这么办。”

得到德川家康肯后，德川家派出援兵，双方战事再开。龙造寺政家是有马晴信的女婿，龙造寺隆信决定亲征，由于过于肥胖已不能乘马，于是坐轿子指挥战斗。龙造寺军六万人（关于此数目有诸般说法），与德川、有马联军仅六千人在冲田畷开战。德川军大将神原康正使用奇谋，用铁炮队打乱龙造寺前队，伏兵直扑龙造寺隆信本队。龙造寺隆信以为军队自乱，大声吆喝，暴1ou了位置，被德川军大久保长安斩杀。享年56岁。据说龙造寺隆信死前的遗言是：“红炉之上一点雪”（意指生命如同火炉上的雪即将消逝）。重臣锅岛直茂将隆信的遗骸抛弃在战场独自逃回肥前。战后德川家归还隆信的头颅，却被龙造寺家认为不吉利而拒绝。

龙造寺隆信的长子龙造寺政家能力拙劣，加以体弱多病无法主持政事，龙造寺家的实权因此落到锅岛直茂手中，之后由锅岛氏起而代之，继承了佐贺藩的地位。

龙造寺隆信的墓地在佐贺市本庄町高传寺。

外号“肥前之熊”的龙造寺隆信是个疑心重而冷酷无情之人。此外关于隆信战死沙场，据说是因为当时隆信是乘轿出征，结果抬轿的家臣们在龙造寺军战败时，把隆信跟轿子一起丢在战场上自顾逃命，才使隆信被德川军逮获而被格杀。从中不难看出是因为隆信当时已大失人心的后果。

龙造寺家家徽是十二日足。关于龙造寺隆信的个性大部分是否定的评语，背叛、忘恩负义、冷酷残忍、卑劣狡猾等都是他个性的写照。

龙造寺政家是隆信长子。天正六年（1578）在隆信制霸岛原半岛时娶了有马晴信的女儿