刚被征服不久的甲、信一带陷入混乱。北条家以五万六千大军在神流川之战中击败滝川一益。夺取关东、上野主导权，更在进入北信浓后割让部分领地取得上杉家的谅解，取得向西展的基础。另一方面，德川家出兵攻占武田旧领─甲斐。北条、德川两家大举扩张领地的结果，国境线日益接近，双方在若神子对峙8o日。之后双方和解，家康以将其女督姬嫁与北条氏直，于1583年完婚。
在前述的乱局中，考验著真田昌幸的处世智慧与手腕。滝川一益战败后北条家称霸关东，真田家立即归顺北条方。但北条家攻击沼田城、开始入侵信浓，威胁到真田家存续时，真田昌幸又背弃北条家，透过武田旧臣属的居中协调与德川家亲善，并派长子真田信幸（关原战后改名信之）至德川家成为人质。之后德川、北条两家和解，德川家康为了取信北条家，要求形式上属于己方的真田家将沼田城归还北条方。真田昌幸加以回绝，除了著手修筑上田城外并倒向上杉家。真田昌幸的反覆引来德川、北条的不满，1585年两家分别攻击真田家在信浓、上野的领地。信浓上田城遭受德川家的鸟居元忠领军攻打，爆第一次上田城合战（别称神川合战）。此役真田昌幸以寡击众击败德川军。
第一次上田城合战（别称神川合战）。天正十年(1582年)武田氏灭亡后不久，织田信长也于本能寺的大火中死去，德川家康与北条氏政为争夺武田家的旧领于信浓、上野对阵。然而由于清州会议之后羽柴秀吉的势力展极快，明显感觉到压力的两者终于达成和议，家康将女儿嫁给氏政之子氏直。
天正十三年(1585年)双方达成分割武田家遗领的协议，佐久、诹访归德川家，上州归北条家。可是，真田昌幸拒绝了家康要他让出上州沼田领地给北条家的命令，昌幸毅然答复家康说：“沼田领地是我祖先传下来的土地，不是德川家的领土。”从而与德川家康对立。
天正十三年(1585年)七月，昌幸以次子信繁(幸村)和堂弟矢泽赖康（赖纲之子）为人质，从德川家转投到上杉景胜麾下。昌幸之所以投kao从前武田家的宿敌、一直与自己敌对的上杉家，自然是出于保证自己后方不受攻击，并且可以借助上杉家援军的考虑。据说景胜听到这个消息苦笑着说：“是真的吗？以后不要背叛上杉家才好。”出于牵制家康和利用真田家兵力的考虑，景胜还是同意了昌幸的臣从。景胜十分欣赏信繁之才，特意给予他埴科郡一千贯文的知行
同年八月，勃然大怒的家康派遣大久保忠世、鸟居元忠、平岩亲吉等谱代家臣和信浓的国人众，动员了近八千人的兵力逼近上田城，而此时昌幸所能调动的只是两百余骑和杂兵一千五百人(《加泽记》)。昌幸派遣使者向上杉景胜请求援兵（注2），海津城城代须田满亲率领上杉军越过地藏峠在根小屋城布阵，以牵制德川军（我看更象是在坐山观虎斗）。因此真田信繁曾参加此战的说法是不符合史实的，那时他应该还留在上杉家做人质，说他向景胜请求并被允许领兵参战只是后世小说家的杜撰而已，没有任何史料证据。
遥见上田城的鸟居元忠等人曾信心百倍的夸口说道：“这种城池，哪能撑得过三天！”的确，大久保忠世、鸟居元忠、平岩亲吉都是身经百战的勇将，所率领的是在前一年的“小牧、长久手合战”中击败羽柴秀吉大军、士气高昂的精锐部队，兵力又是守军的四倍，也难怪他们会这样想了
真田昌幸得知德川军逼近后，召开军议镇定自若地说道：“敌军虽然是我们的四倍，但我们掌握着有利的地形。只要我们临机应变调度好士兵，一定可以击垮他们。数天之后，真田家的武名必将轰动天下！”说完昌幸脸上浮现出一丝不易察觉的微笑。
得知德川军已抵达国分寺后，昌幸只留下五百名士兵与自己一起留在上田城进行笼城战，在城下布置了千鸟栅，并让嫡子信幸率领二百人去神川边挑衅、引诱德川军。同时昌幸在户石城、丸子城、矢泽城和上田城的城下町中都配置了守兵。
闰八月二日德川军起攻击，并被对岸信幸率领小部队不断的挑衅所激怒，争先恐后地渡河追击，信幸成功地将德川军诱入上田城的城下町中。德川军经过静悄悄的城下町，直逼上田城而来。他们都急于夺得头功，而没有去想为什么大军杀来，城下町竟会如此安静？这难道不可疑吗？德川军似乎十分顺利地杀到二之丸的门前，并想着很快就能一鼓作气攻占整个上田城。他们又一次忽略了一点可疑之处，为什么真田家守军的抵抗会如此的轻微和无力？也许德川家的将士们是认为真田军已经被自己的大军吓倒了。
在本丸橹中，身穿甲胄正在下着围棋的昌幸听着前方不断传回的消息，下棋的手并没有停下来，当听到德川军已经攻到二之丸门前时，昌幸突然笑了：“先下到这里吧，我去去就来。”
此时德川军已经攻到本丸的城墙之下，胜利看起来离他们只有一步之遥，想来当时每个德川军将士的心中都在想着也许自己能夺取第一个攻入本丸的头功。突然，从城墙上落下许多的石头和大木，同时铁炮和弓箭如雨点般向德川军射去。德川军很快就被这突如其来的猛烈反击弄懵了。先前假装已经败退的信幸也领军从侧背迂回突袭德川军，此时战争经验颇为丰富的大久保忠世才猛然醒悟，大声叫道：“不好，中计了！”
“把敌人变成粪土！”察觉制胜的时机已经来临，昌幸亲自率领五百名士兵打开城门杀了出来，毫无心理准备的德川军很快就陷入混乱之中。在狭窄的城内遭到前后夹击，慌不择路的德川军四散奔逃，然而来时静悄悄的城下町中突然燃起了熊熊大火，大火和千鸟栅切断了德川军的退路，紧接着真田家的伏兵从城下町中杀了出来，信幸也领兵从后夹击。德川军此时犹如热锅上的蚂蚁，简直不知如何是好。焦头烂额好不容易逃到神川边的德川军很多人又被突然而来的大水冲走、溺死，这突如其来的大水是哪里来的